nature.com daawwachuu keessaniif galatoomaa. Vershiniin biraawzari ati fayyadamaa jirtu deeggarsa CSS daangeffame qaba. Muuxannoo gaarii argachuuf, gosa biraawzari isa haaraa akka fayyadamtan (ykn haala walsimsiisaa Internet Explorer keessatti akka cuftan) isin gorsina. Dabalataanis, deeggarsa itti fufiinsa qabu mirkaneessuuf, marsariitiin kun akkaataa ykn JaavaScript hin hammatu.
Siintoon 3-(antiraasen-9-yil)-2-saayinooakriilooyil kilooraayidii 4 walnyaatamee kompaawundoota heeteroosaayikilii sochii guddaa qaban adda addaa walnyaatinsa niwuukiloofaayilota naayitiroojiinii adda addaa waliin qabuun walnyaachisuuf itti fayyadameera. Caasaan tokkoon tokkoon kompaawundii heeteroosaayikilii walnyaatame xiinxala ispeektaroskoopii fi elementii fayyadamuun sirriitti amala adda baafameera. Kompaawundoota asoosama heterocyclic kudha sadii keessaa kudhan baakteeriyaa qoricha hedduu dandamatu (MRSA) irratti bu’a qabeessummaa jajjabeessaa agarsiisaniiru. Isaan keessaa kompaawundootni 6, 7, 10, 13b, fi 14 naannoo dhorkaa seentimeetira 4tti dhihoo ta’een sochii farra baakteeriyaa olaanaa agarsiisaniiru. Haa ta'u malee, qorannoon molakiyuulaa dookiingii kompaawundootni pirootiinii peenisiliin-hidhuu 2a (PBP2a), galma ijoo MRSA ittisuu irratti firooma hidhuu adda addaa akka qaban mul'ise. Kompaawundootni tokko tokko kan akka 7, 10 fi 14 bakka sochii PBP2a irratti firooma hidhuu fi tasgabbii wal-nyaatinsaa olaanaa agarsiisan, ligaandii kinaazooliinoon waliin kiristaala ta’ee wajjin wal bira qabamee yoo ilaalamu. Faallaa kanaatiin, kompaawundootni 6 fi 13b qabxii dookii gadi aanaa kan qaban ta’us ammallee sochii farra baakteeriyaa guddaa kan agarsiisan yoo ta’u, kompaawundii 6 gatii MIC (9.7 μg/100 μL) fi MBC (78.125 μg/100 μL) isa gadi aanaa qaba. Xiinxalli dookiingii hidhoo haayidiroojiinii fi π-tuullaa dabalatee wal-nyaatinsa ijoo mul’ise, keessumaa haftee akka Lys 273, Lys 316 fi Arg 298, kanneen caasaa kiristaala PBP2a keessatti ligaandii waliin kiristaala ta’e waliin wal-nyaachuu isaanii adda baafamaniiru. Hafteen kun sochii inzaayimii PBP2a tiif barbaachisoo dha. Bu’aan kunniin kompaawundootni walnyaataman akka qoricha farra MRSA abdachiisaa ta’anii tajaajiluu akka danda’an kan agarsiisan yoo ta’u, kunis barbaachisummaa dookiingii molakiyuulaa baayoo-assays waliin walitti makuun kaadhimamaa wal’aansaa bu’a qabeessa ta’e adda baasuu kan mul’isudha.
Waggoota muraasa jalqabaa jaarraa kanaa keessatti, tattaaffiin qorannoo irra caalaa meeshaalee jalqabaa salphaatti argaman fayyadamuun sirnoota kalaqa heterocyclic hedduu sochii farra maaykiroobiyaanii qaban walitti makuuf hojimaata haaraa, salphaa fi mala qopheessuu irratti kan xiyyeeffate ture.
Kutaaleen akirooniitiraayilii kompaawundoota walnyaatinsa olaanaa waan ta’aniif walnyaatinsa sirnoota heeteroosaayikilikii dinqisiisoo hedduudhaaf akka meeshaalee jalqabaa barbaachisoo ta’anitti fudhatamu. Kana malees, 2-cyanoacryloyl chloride derivatives waggoota dhiyoo asitti oomishaalee damee fayyadama farmaakooloojii keessatti barbaachisummaa olaanaa qaban kanneen akka qoricha gidduugaleessaa1,2,3, dursitoota farra HIV, farra vaayirasii, farra kaansarii, farra baakteeriyaa, farra dhiphina sammuu fi farra oksijiinii4,5,6,7,8,9,10 qopheessuu fi walnyaatinsa bal’inaan itti fayyadamaa turaniiru. Dhiheenya kana bu’a qabeessummaan baayoloojii anthracene fi bu’aa isaa, farra baakteeriyaa isaanii, farra kaansarii11,12, farra baakteeriyaa13,14,15 fi amaloota ilbiisota ajjeesuu16,17 dabalatee xiyyeeffannoo guddaa hawwateera18,19,20,21. Kompaawundootni farra maaykiroobiyaanii kutaalee akiriilooniitiraayilii fi antraaseen of keessaa qaban fakkii 1 fi 2 irratti agarsiifamaniiru.
Akka Dhaabbanni Fayyaa Addunyaa (WHO) (2021) ibsutti, dandeettii farra maaykiroobiyaanii (AMR) fayyaa fi misoomaaf balaa addunyaa ta’uu isaati22,23,24,25. Dhukkubsattoonni fayyuu waan hin dandeenyeef yeroo dheeraa hospitaala turuu fi qoricha qaaliin barbaachisuu, akkasumas du’aa fi qaama miidhamummaa dabaluu fida. Yeroo baayyee qoricha farra maaykiroobiyaanii bu’a qabeessa ta’e dhabuun, keessumaa yeroo kemooteraapii fi baqaqsanii hodhuu gurguddootti yaaliin infekshinii adda addaa akka hin milkoofne taasisa.
Akka gabaasa Dhaabbata Fayyaa Addunyaa bara 2024tti, meetisiiliinii kan dandamatan Staphylococcus aureus (MRSA) fi E. coli tarree paatojeenoota dursa kennaniif keessatti hammatamaniiru. Baakteeriyaan lamaan farra baakteeriyaa hedduu kan dandamatan waan ta’eef, infekshinii wal’aansaa fi to’achuun rakkisaa ta’e kan bakka bu’an yoo ta’u, rakkoo kana furuuf kompaawundoota farra maaykiroobiyaanii haaraa fi bu’a qabeessa ta’an hojjechuun hatattamaan barbaachisaadha. Anthracene fi bu’aan isaa farra maaykiroobiyaanii beekamoo ta’anii fi baakteeriyaa Gram-positive fi Gram-negative lamaan irratti socho’uu danda’aniidha. Kaayyoon qorannoo kanaa, bu’aa haaraa paatojeenoota fayyaadhaaf balaa qaban kana ofirraa ittisuu danda’u walnyaachisuudha.
Dhaabbanni Fayyaa Addunyaa (WHO) akka gabaasetti, paatojeenoonni baakteeriyaa hedduun farra baakteeriyaa hedduu kan dandamatan yoo ta’u, isaan keessaa sababa infekshinii hawaasaa fi bakka kunuunsa fayyaa keessatti beekamaa ta’e kan meetisiiliinii dandamatu Staphylococcus aureus (MRSA) dabalatee. Dhukkubsattoonni infekshinii MRSA qaban kanneen dhukkuba qorichaaf saaxilamoo qaban caalaa du’a isaanii %64 ol akka ta’e gabaafameera. Dabalataanis, E. coli balaa addunyaa kan fidu sababni isaas sararri ittisa dhumaa Enterobacteriaceae carbapenem-resistant (jechuunis, E. coli) colistin yoo ta’u, garuu baakteeriyaan colistin dandamatu dhiheenya kana biyyoota hedduu keessatti gabaafameera. 22,23,24,25 ta’uu ibsameera
Kanaafuu, akka Karoora Hojii Addunyaa Dhaabbata Fayyaa Addunyaa Farra Maayikiroobiyaanii Ittisuu26 jedhutti, argannoo fi walnyaatinsi farra maaykiroobiyaanii haaraa hatattamaan barbaachisaadha. Dandeettiin guddaan anthracene fi acrylonitrile akka farra baakteeriyaa27, farra fangasii28, farra kaansarii29 fi farra oksidaantii30tti qaban barreeffamoota maxxanfaman hedduu keessatti ibsameera. Gama kanaan, bu’aawwan kunniin meetisiiliinii kan dandamatu Istaafiilookookaas aureus (MRSA) irratti fayyadamuuf kaadhimamaa gaarii ta’uu isaanii dubbachuun ni danda’ama.
Gamaaggamni barreeffamoota kanaan duraa kutaalee kana keessatti bu’aa haaraa akka walsimsiifnu nu kakaase. Kanaafuu, qorannoon ammaa kun sirnoota asoosama heterocyclic kutaalee anthracene fi acrylonitrile of keessaa qaban qopheessuu, bu'a qabeessummaa farra maaykiroobiyaanii fi farra baakteeriyaa isaanii madaaluu, fi wal-nyaatinsa hidhaa isaanii pirootiinii peenicillin-hidhuu 2a (PBP2a) waliin molakiyuulaa dookiingiin qorachuuf kan kaayyeffate ture. Qorannoowwan kanaan duraa irratti hundaa’uun, qorannoon ammaa kun walnyaatinsa, madaallii baayoloojii, fi xiinxala shallaggii sirnoota heterocyclic itti fufee, ergamtoota abdachiisaa antimethicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) agents PBP2a inhibitory cimaa qaban adda baasuuf sochii31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Qorannoon keenya ammaa kun walnyaatinsaafi madaallii farra maaykiroobiyaanii kompaawundoota asoosama heterocyclic kanneen kutaalee anthracene fi acrylonitrile of keessaa qaban irratti xiyyeeffata. 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 qophaa’ee akka ijaarsa sirna heterocyclic asoosamaatti itti fayyadameera.
Caasaan kompaawundii 4 daataa ispeektaraa fayyadamuun murtaa’eera. Ispeektirii 1H-NMR 9.26 ppm irratti CH= jiraachuu agarsiise, ispeektariin IR garee kaarboonii 1737 cm−1 fi garee saayinoo 2224 cm−1 irratti argamu agarsiise, ispeektariin 13CNMR caasaa yaadame kanas mirkaneessee jira (kutaa Yaalii ilaali).
Walnyaatinsi 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 gareewwan aroomaa 250, 41, 42, 53 furmaata etaanooliik soodiyeem haayidirooksaayidii (%10) waliin haayidirooliizii gochuun asiidota 354, 45, 56 argachuun, isaanis sana booda bishaan dhiqannaa irratti tiyooniil kilooraayidiin wal’aanamanii kennuudhaan raawwatameera bu’aa akiraayilooyil kilooraayidii 4 oomisha olaanaa (%88.5) kan qabu yoo ta’u, akkuma fakkii 3 irratti mul’atutti.
Kompaawundoota haaraa heeteroosaayikilikii bu’a qabeessummaa farra baakteeriyaa eegamu qaban uumuuf, walnyaatinsi asiilii kilooraayidii 4 daayinuukiliyoofaayilota adda addaa waliin raawwatameera.
Asiidiin kilooraayidii 4 haayidiraaziin haayidireetii 0° irratti sa’aatii tokkoof wal’aanamaa ture. Kan nama dhibu ammoo piraazoolooniin 5 hin argamne. Omishni kun bu’aa akiraayilaamaayidii kan caasaan isaa daataa ispeektaraatiin mirkanaa’e ture. Ispeektariin IR isaa baandiiwwan xuuxuu C=O 1720 cm−1, C≡N 2228 cm−1 fi NH 3424 cm−1 irratti agarsiise. Ispeektiramni 1H-NMR mallattoo jijjiirraa siingileetii pirootonoota oleefinii fi pirootonoota NH 9.3 ppm agarsiise (Kutaa Yaalii ilaali).
Mooliin lama asiidii kilooraayidii 4 mooliin tokko feeniilaayidiraazinii waliin walnyaachuun bu’aa N-feeniilaakriilooyiilhayidiraaziin 7 oomisha gaarii (%77) argamsiiseera (Fakkii 5). Caasaan 7 daataa ispeektaroskoopii infrared tiin kan mirkanaa’e yoo ta’u, kunis xuuxamuu garee C=O lama 1691 fi 1671 cm−1 irratti, xuuxamuu garee CN 2222 cm−1 fi xuuxuu garee NH 3245 cm−1 irratti, fi ispeektariin isaa 1H-NMR garee CH 9.15 fi 8.81 ppm fi NH irratti agarsiise pirootoonii 10.88 ppm irratti (kutaa Yaalii ilaali).
Qorannoon kun walnyaatinsi asiilii kilooraayidii 4 1,3-daayinuukiliyoofaayilota waliin qoratameera. Wal’aansi asiilii kilooraayidii 4 2-aminopyridine 1,4-dioxane keessatti TEA akka beezii ta’een ho’a kutaa keessatti bu’aa akirilaamaayidii 8 (Fakkii 5) kan argamsiise yoo ta’u, caasaan isaas daataa ispeektaraa fayyadamuun adda baafameera. Ispeektaroonni IR baandiiwwan xuuxuu saayinoo 2222 cm−1 irratti diriiru, NH 3148 cm−1 irratti, fi kaarboonii 1665 cm−1 irratti agarsiisan; Ispeektaroonni NMR 1H pirootonoonni oleefiin 9.14 ppm irratti argamuu isaanii mirkaneessaniiru (Kutaa Yaalii ilaali).
Kompaawundii 4 tiyooyuriyaa wajjin walnyaatee piriimiidiiniitiyoon 9 kenna; kompaawundii 4 tiyoosemiikaarbaazaayidii wajjin walnyaatee bu’aa tiyoopiraazoolii 10 argamsiisa (Fakkii 5). Caasaan kompaawundoota 9 fi 10 xiinxala ispeektaraa fi elementiidhaan mirkanaa’eera (kutaa yaalii ilaali).
Tetrazine-3-thiol 11 walnyaatinsa kompaawundii 4 tiyocarbazide waliin akka 1,4-dinucleophile (Fakkii 5) ta’een kan qophaa’e yoo ta’u, caasaan isaas ispeektaroskoopii fi xiinxala elementiidhaan mirkanaa’eera. Ispeektirii infrared keessatti hidhni C=N 1619 cm−1 irratti mul’ateera. Kanuma waliin, ispeektariin isaa 1H-NMR mallattoolee maltiplaayitii pirootonoota urgooftuu 7.78–8.66 ppm fi pirootonoota SH 3.31 ppm irratti qabate (Kutaa Yaalii ilaali).
Akriilooyil kilooraayidii 4 1,2-daayaaminoobeenziin, 2-amiinootiyoofeenoolii, asiidii antraanilik, 1,2-daayaaminooeteen, fi etaanolaamiinii wajjin akka 1,4-daayiniyuukiliyoofaayilotaatti walnyaachuun sirna heeteroosaayikilii haaraa uuma (13–16).
Caasaan kompaawundoota haaraa walnyaataman kanaa xiinxala ispeektaraa fi elementiidhaan mirkanaa’eera (kutaa yaalii ilaali). 2-Hydroxyphenylacrylamide derivative 17 2-aminophenol akka dinucleophile (fakkii 6) waliin walnyaatinsa gochuun kan argame yoo ta’u, caasaan isaas xiinxala ispeektaraa fi elementaaliin mirkanaa’eera. Ispeektariin infrared kompaawundii 17 mallattoon C=O fi C≡N 1681 fi 2226 cm−1 irratti akka mul’atu agarsiise. Gama biraatiin, ispeektariin isaa 1H-NMR mallattoo siingileetii pirootonii oleefiin 9.19 ppm irratti kan qabate yoo ta’u, pirootoniin OH ammoo 9.82 ppm irratti mul’ateera (kutaa Yaalii ilaali).
Walnyaatinsi asiidii kilooraayidii 4 niwuukiloofaayila tokko (fkn, etilaamiinii, 4-toluidine, fi 4-methoxyaniline) waliin daayooksaanii akka furdaa fi TEA akka kaataalayistii keessatti ho’a kutaa keessatti bu’aa akiraalaamaayidii kiristallina magariisaa 18, 19a, fi 19b argamsiiseera. Daataan elementii fi ispeektaraa kompaawundoota 18, 19a, fi 19b caasaa bu’aa kanaa mirkaneesse (Kutaa Yaalii ilaali) (Fakkii 7).
Sochii farra maaykiroobiyaanii kompaawundoota sinteetikii adda addaa erga sakatta’amee booda bu’aan adda addaa akka gabatee 1 fi fakkii 8 irratti mul’atutti argameera (faayilii fakkii ilaali). Kompaawundootni qorataman hundi baakteeriyaa Giraamii-poozaatiivii MRSA irratti sadarkaa adda addaa kan dhorkan yoo ta’u, baakteeriyaa Giraamii-negaatiivii Escherichia coli ammoo kompaawundoota hundaaf dandeettii ittisuu guutuu agarsiiseera. Kompaawundootni qorataman daayameetira naannoo dhorkaa MRSA irratti hundaa’uun bakka sadiitti qoodamuu danda’u. Ramaddiin jalqabaa baay’ee sochii kan qabu yoo ta’u, kompaawundoota shan (6, 7, 10, 13b fi 14) kan of keessaa qabu ture. Daayameetira naannoo dhorkaa kompaawundoota kanaa gara seentimeetira 4tti dhihaate; kompaawundootni gosa kana keessatti baay’ee sochii qaban kompaawundoota 6 fi 13b turan. Ramaddiin lammaffaan sochii giddu galeessaa kan qabu yoo ta’u, kompaawundoota biroo shan (11, 13a, 15, 18 fi 19a) kan of keessaa qabu ture. Zooniin dhorkaa kompaawundoota kanaa seentimeetira 3.3 hanga 3.65 yoo ta’u, kompaawundii 11 naannoo dhorkaa guddaa seentimeetira 3.65 ± 0.1 agarsiisa. Gama biraatiin gareen dhumaa kompaawundoota sadii (8, 17 fi 19b) kan sochii farra maaykiroobiyaanii gadi aanaa (seentimeetira 3 gadi) qaban of keessaa qaba. Fakkiin 9 raabsa naannoolee inhibiishinii adda addaa agarsiisa.
Qorannoon dabalataa sochii farra maaykiroobiyaanii kompaawundoota qorataman tokkoon tokkoon kompaawundootaaf MIC fi MBC murteessuu kan of keessaa qabu ture. Bu’aan qorannoo kanaa xiqqoo garaagarummaa qaba (akkuma gabatee 2, 3 fi fakkii 10 irratti mul’atu (faayilii fakkii ilaali)), kompaawundootni 7, 11, 13a fi 15 akka kompaawundoota hundarra gaarii ta’anitti irra deebiin ramadamuu isaanii mul’ata. Isaanis gatii MIC fi MBC isa gadi aanaa walfakkaataa (39.06 μg/100 μL) qaban. Kompaawundootni 7 fi 8 gatii MIC gadi aanaa (9.7 μg/100 μL) qabaatanis, gatii MBC isaanii ol’aanaa (78.125 μg/100 μL) ture. Kanaafuu, kompaawundoota kanaan dura caqafaman caalaa akka dadhabootti ilaalamanii turan. Haa ta’u malee, kompaawundootni ja’an kun kanneen qorataman keessaa bu’a qabeessa ta’aniiru, sababiin isaas gatii MBC isaanii 100 μg/100 μL gadi waan ta’eef.
Kompaawundootni (10, 14, 18 fi 19b) gatii MBC isaanii 156 hanga 312 μg/100 μL waan ta’eef kompaawundoota qorataman biroo wajjin wal bira qabamee yoo ilaalamu sochii xiqqaa qabu turan. Gama biraatiin kompaawundootni (8, 17 fi 19a) gatii MBC olaanaa (625, 625 fi 1250 μg/100 μL, akkaataa walduraa duubaan) waan qabaniif abdachiisaa xiqqaa turan.
Dhumarratti, akkaataa sadarkaa obsa gabatee 3 irratti agarsiifameen kompaawundootni qorataman haala gocha isaanii irratti hundaa’uun bakka lamatti qoodamuu danda’u: kompaawundoota bu’aa baakteeriyaa ajjeesuu qaban (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) fi kompaawundoota bu’aa farra baakteeriyaa qaban (6, 13b, 14, 17, 19a). Isaan keessaa kompaawundootni 7, 11, 13a fi 15 kan filataman yoo ta’u, isaanis sochii ajjeechaa baay’ee gadi aanaa (39.06 μg/100 μL) irratti agarsiisu.
Kompaawundoota kudha sadii qorataman keessaa kudhan qoricha farra baakteeriyaa dandamatu meetisiiliinii dandamatu Istaafiilookookaas aureus (MRSA) irratti dandeettii agarsiisaniiru. Kanaafuu, qorannoo dabalataa paatojeenoota antibaayootikii dandamatan (keessattuu adda baafaman naannoo baakteeriyaa dhukkuba fidan Graam-poozaatiivii fi Giraam-negaatiivii uwwisan) fi damma dhukkuba fidan, akkasumas qorannoo saayitootoksiikii kompaawundii tokkoon tokkoon isaanii nageenya isaa madaaluun ni gorfama.
Qorannoon molakiyuulaa dookiingii dandeettii kompaawundootni walnyaataman akka inhibiitaroota pirootiinii peenisiiliinii-hidhuu 2a (PBP2a) meetisiiliinii dandamatu Istaafiilookookaas aureus (MRSA) keessatti madaaluuf gaggeeffameera. PBP2a inzaayimii ijoo baayoosintesizii dallaa seelii baakteeriyaa keessatti hirmaatu yoo ta’u, inzaayimii kana dhorkuun uumamuu dallaa seelii gidduu seena, dhumarratti baakteeriyaa lysis fi du’a seelii fida1. Bu’aan dookii gabatee 4 irratti kan tarreeffamee fi faayilii daataa dabalataa keessatti bal’inaan kan ibsame yoo ta’u, bu’aan qorannoo kanaa akka agarsiisutti kompaawundootni hedduun PBP2a’f firooma hidhuu cimaa agarsiisan, keessumaa haftee iddoo sochii ijoo kan akka Lys 273, Lys 316, fi Arg 298. Wal-nyaatinsi, hidhoo haayidiroojiinii fi π-tuulamuu dabalatee, kanneen co-crystallized quinazolinone ligand (CCL), kunis dandeettii kompaawundootni kun akka inhibiitaroota humna guddaa qabanitti agarsiisa.
Daataan dookiingii molakiyuulaa, paaraameetota shallaggii biroo waliin, PBP2a inhibition mala ijoo sochii farra baakteeriyaa kompaawundoota kanaa ilaalameef itti gaafatamummaa qabu akka ta'e cimsee yaada dhiheesse. Qabxiin docking fi gatiiwwan root mean square deviation (RMSD) daran firooma hidhuu fi tasgabbii mul’isee, yaada kana deeggara. Akkuma gabatee 4 irratti mul’atutti, kompaawundootni hedduun walitti dhufeenya hidhuu gaarii kan agarsiisan yoo ta’u, kompaawundootni tokko tokko (fkn, 7, 9, 10, fi 14) qabxii docking ol’aanaa kan qaban yoo ta’u, kunis haftee iddoo sochii qabu PBP2a waliin wal-nyaatinsa cimaa qabaachuu akka danda’u agarsiisa. Haa ta’u malee, kompaawundootni baayooaktiiwii baay’ee 6 fi 13b ligaandota biroo wajjin wal bira qabamee yoo ilaalamu qabxii dookiingii xiqqoo gadi aanaa agarsiisaniiru (-5.98 fi -5.63, akkaataa wal duraa duubaan). Kun kan agarsiisu qabxiin dookiingii firooma hidhuu tilmaamuuf fayyadamuun kan danda’amu ta’us, wantootni biroo (fkn, tasgabbii ligaandii fi wal-nyaatinsa molakiyuulaa naannoo baayoloojii keessatti) sochii farra baakteeriyaa murteessuu keessattis gahee ijoo qabu. Kan hubatamuu qabu, gatiiwwan RMSD kompaawundoota walnyaataman hunda 2 Å gadi turan, kunis docking poses isaanii caasaadhaan konfoormeeshinii hidhuu ligaandii co-crystallized wajjin walsimu ta'uu mirkaneessa, daran dandeettii isaanii akka inhibiitaroota PBP2a ciccimoo deeggara.
Qabxiin dookii fi gatiiwwan RMS tilmaama gatii guddaa qabu kan kennan ta’us, walitti dhufeenyi bu’aa dookii kanaa fi sochii farra maaykiroobiyaanii gidduu jiru yeroo hunda ilaalcha jalqabaa irratti ifa miti. Inhibiishiniin PBP2a akka waan ijoo sochii farra maaykiroobiyaanii irratti dhiibbaa uumuutti cimsee kan deeggaramu ta’us, garaagarummaan hedduun amaloonni baayoloojii biroos gahee guddaa akka qaban agarsiisu. Kompaawundootni 6 fi 13b sochii farra maaykiroobiyaanii olaanaa kan agarsiisan yoo ta’u, lamaan isaanii iyyuu daayameetira zoonii dhorkaa cm 4 fi gatii MIC (9.7 μg/100 μL) fi MBC (78.125 μg/100 μL) isa gadi aanaa ta’us, qabxiin docking isaanii kompaawundoota 7, 9, 10 fi 14 wajjin wal bira qabamee yoo ilaalamu gadi aanaa ta’us.Kun kan agarsiisu PBP2a ta’us inhibition sochii farra maaykiroobiyaaniif gumaacha, wantootni akka bulbulamuu, baayoo-argamuu fi daayinamiksii wal-nyaatinsaa naannoo baakteeriyaa keessattis sochii waliigalaa irratti dhiibbaa qaba. Fakkiin 11 haala docking isaanii agarsiisa, kompaawundootni lamaan, qabxii hidhuu gadi aanaa ta'een illee, ammallee haftee ijoo PBP2a waliin wal-nyaachuu akka danda'an agarsiisa, kunis kompileeksii dhorkaa tasgabbeessuu danda'a. Kun kan mul’isu, dookiin molakiyuulaa hubannoo barbaachisaa PBP2a dhorkuu irratti kan kennu yoo ta’u, bu’aa farra maaykiroobiyaanii addunyaa dhugaa kompaawundoota kanaa guutummaatti hubachuuf sababoonni baayoloojii biroo ilaalamuu qabu.
Caasaa kiristaala PBP2a (PDB ID: 4CJN) fayyadamuun, kaartaan wal-nyaatinsaa 2D fi 3D kompaawundoota baay’ee sochii qaban 6 fi 13b pirootiinii peenisiliin-hidhuu 2a (PBP2a) kan meetisiiliinii dandamatu Istaafiilookookaas aureus (MRSA) waliin docked ta’e ijaarameera. Kaartoonni kunniin haala wal-nyaatinsa kompaawundoota kanaa ligaandii kinaazooliinoon (CCL) kan irra deebi’amee docked co-crystallized quinazolinone (CCL) waliin walbira qabuun, wal-nyaatinsa ijoo kanneen akka hidhoo haayidiroojiinii, π-stacking, fi wal-nyaatinsa ayoonii calaqqisiisu.
Akkaataan walfakkaataan kompaawundii 7 irratti kan mul’ate yoo ta’u, kunis qabxii dookiingii olaanaa (-6.32) fi daayameetira zoonii inhibiishinii walfakkaataa (3.9 cm) kompaawundii 10. Haa ta’u malee, MIC isaa (39.08 μg/100 μL) fi MBC (39.06 μg/100 μL) baay’ee ol’aanaa ta’uun isaa bu’aa farra baakteeriyaa agarsiisuuf qindoomina olaanaa akka barbaadu agarsiisa. Kun kan agarsiisu kompaawundii 7 qorannoo dookiingii keessatti walitti dhufeenya hidhuu cimaa agarsiisus, wantootni akka baayoo-argamuu, fudhatama seelii, ykn amaloota fiizikookeemikaalaa biroo bu’a qabeessummaa baayoloojii isaa daangessuu danda’u. Kompaawundii 7 amaloota baakteeriyaa ajjeesuu agarsiisus, kompaawundii 6 fi 13b waliin wal bira qabamee yoo ilaalamu guddina baakteeriyaa dhorkuu irratti bu’a qabeessa hin turre.
Kompaawundii 10 qabxii dookii olaanaa (-6.40) waliin garaagarummaa guddaa agarsiise, kunis PBP2a waliin walitti dhufeenya hidhaa cimaa agarsiisa. Haa ta’u malee, zooniin daayameetira dhorkaa isaa (3.9 cm) kompaawundii 7 wajjin kan wal madaalu yoo ta’u, MBC isaa (312 μg/100 μL) kompaawundoota 6, 7, fi 13b caalaa baay’ee ol’aanaa ta’uun isaa sochii baakteeriyaa ajjeesuu laafaa ta’uu agarsiisa. Kun kan agarsiisu tilmaamni dookiingii gaarii ta’us, kompaawundii 10 sababoota daangessan biroo kanneen akka bulbulamuu, tasgabbii, ykn dabarsuu gaarii hin taane meembraanii baakteeriyaa irraa kan ka’e MRSA ajjeesuu irratti bu’a qabeessa akka hin taane agarsiisa. Bu’aawwan kunniin PBP2a inhibition sochii farra baakteeriyaa keessatti gahee olaanaa kan qabu ta’us, garaagarummaa sochii baayoloojii kompaawundoota qorataman gidduutti mul’ate guutummaatti akka hin ibsine hubannoo jedhu deeggaru. Garaagarummaan kunniin mala farra baakteeriyaa hirmaate guutummaatti ifa gochuuf xiinxala yaalii dabalataa fi madaallii baayoloojii gadi fageenya qabu akka barbaachisu agarsiisu.
Bu’aan dookiingii molakiyuulaa gabatee 4 fi Faayilii Daataa Dabalataa irratti argamu hariiroo walxaxaa qabxii dookii fi sochii farra maaykiroobiyaanii gidduu jiru kan calaqqisiisudha. Kompaawundootni 6 fi 13b kompaawundoota 7, 9, 10, fi 14 caalaa qabxii dookii gadi aanaa qabaatanis, sochii farra maaykiroobiyaanii olaanaa agarsiisu. Kaartaan wal-nyaatinsa isaanii (fakkii 11 irratti kan agarsiifame) qabxiin hidhuu isaanii gadi aanaa ta’us, ammallee haftee ijoo PBP2a waliin hidhoo haayidiroojiinii guddaa fi wal-nyaatinsa π-tuulamuu kan kompileeksii inzaayimii-inhibitor haala baayoloojiidhaan faayidaa qabuun tasgabbeessuu danda’u uumuu isaanii agarsiisa. Qabxiin dookii 6 fi 13b gadi aanaa ta’us, sochiin farra maaykiroobiyaanii isaanii guddachuun amaloonni biroo kanneen akka bulbulamuu, tasgabbii, fi fudhatama seelii yeroo dandeettii inhibiitara madaalamu daataa dookii wajjin walqabatee ilaalamuu akka qaban agarsiisa. Kunis barbaachisummaa qorannoo dookiingii xiinxala farra maaykiroobiyaanii yaalii waliin walitti makuun dandeettii wal’aansaa kompaawundoota haaraa sirritti madaaluu kan mul’isudha.
Bu’aawwan kunniin, dookiingiin molakiyuulaa meeshaa cimaa firooma hidhuu tilmaamuuf fi mala dhorkuu ta’uu danda’u adda baasuuf ta’us, bu’a qabeessummaa farra maaykiroobiyaanii murteessuuf qofa irratti hirkatamuu akka hin qabne kan ibsanidha. Daataan molakiyuulaa akka agarsiisutti PBP2a inhibition sochii farra maaykiroobiyaanii irratti dhiibbaa kan uumu waan ijoo ta’uu isaati, garuu jijjiiramni sochii baayoloojii bu’a qabeessummaa wal’aansaa guddisuuf amaloonni fiizikookeemikaalaa fi farmaakookineetiksii biroo fooyya’uu akka qaban agarsiisa. Qorannoon gara fuula duraatti taasifamu caasaa keemikaalaa kompaawundoota 7 fi 10 fooyyessuudhaan baayoo-argamuu fi fudhatama seelii fooyyessuu irratti xiyyeeffachuu qaba, wal-nyaatinsi dookiingii cimaan gara sochii farra maaykiroobiyaanii qabatamaatti akka hiikamu mirkaneessuu qaba. Qorannoon dabalataa, qorannoo baayoo-assays dabalataa fi xiinxala hariiroo caasaa-sochii (SAR) dabalatee, akkaataa kompaawundootni kun akka inhibiitaroota PBP2atti hojjetan irratti hubannoo keenya daran guddisuuf akkasumas ergamtoota farra maaykiroobiyaanii bu’a qabeessa ta’an hojjechuuf murteessaa ta’a.
Kompaawundootni 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 irraa walnyaataman sochii farra maaykiroobiyaanii sadarkaa adda addaa kan agarsiisan yoo ta’u, kompaawundootni hedduun ittisa guddaa meetisiiliinii dandamatu Staphylococcus aureus (MRSA) agarsiisaniiru. Xiinxalli hariiroo caasaa-sochii (SAR) amala caasaa ijoo bu’a qabeessummaa farra maaykiroobiyaanii kompaawundoota kanaa bu’uura ta’an mul’ise.
Gareen akrilonitrile fi anthracene lamaan isaanii jiraachuun isaanii sochii farra maaykiroobiyaanii guddisuuf murteessaa ta’uu mirkaneesse. Gareen naayitiraayilii baay’ee walnyaatinsa akirooniitiraayil keessatti argamu pirootiinota baakteeriyaa wajjin walnyaatinsa mijeessuuf barbaachisaa dha, kanaanis amaloota farra maaykiroobiyaanii kompaawundii kanaaf gumaacha. Kompaawundootni akrilonitrile fi anthracene lamaan isaanii of keessaa qaban wal irraa hin cinne bu’aa farra maaykiroobiyaanii cimaa agarsiisaniiru. Urgaa’iinsi garee antraasenii kompaawundoota kana daran tasgabbeessee, sochii baayoloojii isaanii guddisuu danda’a.
Seensa gilgaalota heterocyclic bu’a qabeessummaa farra baakteeriyaa derivaatiiwwan hedduu haalaan fooyyesse. Keessattuu, bu’aan beenzothiazole 13b fi derivative acrylhydrazide 6 sochii farra baakteeriyaa olaanaa kan agarsiisan yoo ta’u, naannoon dhorkaa tilmaamaan cm 4 ta’a. Bu’aan heterocyclic kunniin bu’aa baayoloojii guddaa kan agarsiisan yoo ta’u, kunis caasaan heterocyclic bu’aa farra baakteeriyaa keessatti gahee olaanaa akka qabu agarsiisa. Akkasumas, kompaawundii 9 keessatti pirimidinethione, kompaawundii 10 keessatti tiyopyrazole, fi kompaawundii 11 keessatti tetrazine ring amaloota farra baakteeriyaa kompaawundootaaf gumaachaniiru, kunis barbaachisummaa fooyya’iinsa heterocyclic daran kan mul’isudha.
Kompaawundoota walnyaataman keessaa 6 fi 13b hojii farra baakteeriyaa gaarii ta’een adda ta’aniiru. Xiqqaan inhibiishinii (MIC) kompaawundii 6 9.7 μg/100 μL, fi xiqqaan baakteeriyaa ajjeesuu (MBC) 78.125 μg/100 μL yoo ta’u, dandeettii gaarii meetisiiliinii dandamatu Staphylococcus aureus (MRSA) qulqulleessuu isaa kan mul’isudha. Haaluma walfakkaatuun kompaawundii 13b naannoo dhorkaa seentimeetira 4 fi gatii MIC fi MBC gadi aanaa kan qabu yoo ta’u, kunis sochii farra baakteeriyaa cimaa isaa mirkaneessa. Bu’aan kunniin gahee ijoo gareewwan dalagaa akirloohayidiraazaayidii fi beenzootiyaazooliin baayoo-bu’a qabeessummaa kompaawundoota kanaa murteessuu keessatti qaban kan mul’isudha.
Faallaa kanaatiin kompaawundootni 7, 10 fi 14 sochii farra baakteeriyaa giddu galeessaa kan agarsiisan yoo ta’u, naannoon dhorkaa seentimeetira 3.65 hanga 3.9 gidduutti argama. Kompaawundootni kun baakteeriyaa guutummaatti ajjeesuuf qindoomina olaanaa kan barbaadan yoo ta’u, kunis gatii MIC fi MBC isaanii ol’aanaa ta’een calaqqisa. Kompaawundootni kun kompaawundoota 6 fi 13b caalaa sochii xiqqaa kan qaban ta’us, ammallee dandeettii farra baakteeriyaa guddaa agarsiisaniiru, kunis kutaaleen akiriilooniitiraayilii fi antraaseen gara gilgaala heeteroosaayikilii keessatti hammachuun bu’aa farra baakteeriyaa isaaniif gumaacha akka qabu agarsiisa.
Kompaawundootni kun haala gocha adda addaa kan qaban yoo ta’u, kaan amaloota baakteeriyaa ajjeesuu kan agarsiisan yoo ta’u kaan ammoo bu’aa baakteeriyaa balleessuu agarsiisu. Kompaawundootni 7, 11, 13a fi 15 baakteeriyaa kan ajjeesan yoo ta’u, baakteeriyaa guutummaatti ajjeesuuf qindoomina gadi aanaa barbaadu. Faallaa kanaatiin kompaawundootni 6, 13b fi 14 baakteeriyaa kan dhaaban yoo ta’u, guddina baakteeriyaa qindoomina gadi aanaa ta’een dhorkuu kan danda’an yoo ta’u, baakteeriyaa guutummaatti ajjeesuuf garuu qindoomina olaanaa barbaadu.
Walumaagalatti, xiinxalli hariiroo caasaa-sochii sochii farra baakteeriyaa guddaa galmaan ga’uuf kutaalee akrilonitrile fi anthracene fi caasaa heterocyclic galchuun barbaachisaa ta’uu isaa ibsa. Bu’aawwan kunniin qaamolee caasaa kana fooyyessuu fi fooyya’iinsa dabalataa bulbulamuu fi dabarsuu meembraanii fooyyessuuf qorachuun qorichoota farra MRSA bu’a qabeessa ta’an akka hojjetaman taasisuu akka danda’u agarsiisu.
Ri’ajantoonni fi furdaawwan hundi adeemsa istaandaardii (El Gomhouria, Egypt) fayyadamuun qulqullaa’anii gogfamaniiru. Qabxiin baqinaa meeshaa qabxii baqinaa elektirooniksii GallenKamp fayyadamuun kan murtaa’e yoo ta’u, sirreeffama malee gabaafama. Ispeektaroonni infrared (IR) (cm−1) kutaa Keemistirii, Faakulttii Saayinsii, Yuunivarsiitii Ain Shams keessatti, peeleetii pootaasiyeem biroomaayidii (KBr) ispeektiroomeetira Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) irratti fayyadamuun galmaa’aniiru.
Ispeektaroota NMR 1H 300 MHz irratti ispeektiroomeetirii GEMINI NMR (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) fi ispeektiroomeetirii NMR BRUKER 300 MHz (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.) fayyadamuun argameera. Teetramethylsilane (TMS) akka istaandaardii keessootti deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d7) waliin fayyadameera. Safartuuwwan NMR Faakulttii Saayinsii Yuunivarsiitii Kaayiroo, Giizaa, Masrii keessatti raawwatamaniiru. Xiinxalli elementii (CHN) Xiinxala Elementii Perkin-Elmer 2400 fayyadamuun kan raawwatame yoo ta’u, bu’aan argame gatiiwwan shallagaman waliin waliigaltee gaarii qaba.
Walnyaatinsi asiidii 3 (5 mmol) fi tiyooniil kilooraayidii (5 ml) bishaan dhiqannaa keessatti 65 °C irratti sa’aatii 4f ho’ifameera. Tiyooniil kilooraayidii garmalee dhiibbaa hir’ate jalatti distilleeshiniin baafameera. Jajjabaan diimaan argame walitti qabamee osoo hin qulqulleessin itti fayyadameera. Qabxiin baqinaa: 200-202 °C, oomishni: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O) irratti kan argamudha. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH =), 7.27-8.57 (m, 9H, heeterooaroomaatizeeshinii). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82-130.53 (CH antraaseen), 155.34, 114.93 (CH = C-C = O), 162.22 (C = O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Xiinxalaa. C18H10ClNO (291.73) tiif kan shallagame: C, 74.11; H, 3.46 fi 3.46; N, 4.80 dha. Argame: C, 74.41; H, 3.34 fi 3.34; N, %4.66 ta’eera.
0°C irratti, 4 (2 mmol, 0.7 g) daayioksaanii bishaan hin qabne (20 ml) keessatti bulbulamee haayidiraaziin haayidireetii (2 mmol, 0.16 ml, 80%) copha cophaan itti dabalamee sa’aatii 1f socho’e. Jajjabaan boba’e calaluun walitti qabamee etaanoolii irraa irra deebi’amee kiristallisamee kompaawundii 6 argate.
Kiristaalonni magariisaa, qabxiin baqinaa 190-192°C, oomisha 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, jijjiiramuu danda'u), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatic), 9.16 (s, 1H, CH =), 8.54 (s, 1H, CH =); Gatiin shallagame C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45 fi 4.45; N, 8.84 dha. Argame: C, 84.01; H, 4.38 fi 4.38; N, %8.05 ta’a.
4 (2 mmol, 0.7 g) furmaata daayooksaanii bishaan hin qabne 20 ml (copha triethylamine muraasa of keessaa qabu) keessatti bulbulaa, phenylhydrazine/2-aminopyridine (2 mmol) itti dabaluun ho’a kutaa keessatti h 1 fi 2, akkaataa wal duraa duubaan sochoosuu. Walnyaatinsa walnyaatinsaa gara ice ykn bishaanitti naquudhaan asiidii haayidirookiloorikiin diilalla’een asiidii gochuu. Jajjaboo adda baafame calaluun etaanoolii irraa irra deebi’anii kiristallisanii 7 argachuu fi beenziinii irraa irra deebi’anii kiristallisanii 8 argachuu.
Kiristaalonni magariisaa, qabxiin baqinaa 160-162°C, oomisha %77; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, jijjiiramuu danda'u), 9.15 (s, 1H, CH =), 8.81 (s, 1H, CH =), 6.78-8.58 (m, 23H, heteroaromatic); Gatiin shallagame C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24 fi 4.24; N, 9.06 ta’uu ibsameera. Argame: C, 81.96; H, 3.91 fi 3.91; N, %8.91 ta’eera.
4 (2 mmol, 0.7 g) furmaata daayooksaanii bishaan hin qabne (copha muraasa triethylamine of keessaa qabu) 20 ml keessatti bulbulamee, 2-aminopyridine (2 mmol, 0.25 g) itti dabalamee makaan sun ho’a kutaa keessatti h 2f socho’e. Walnyaatinsi walnyaatinsaa bishaan qorraa keessatti naqamee asiidii haayidirookiloorikiin diilalla’een asiidii ta’e. Rooba uumame calalamee beenziinii irraa irra deebi’amee kiristallisamee, kiristallii magariisaa 8 kan qabxii baqinaa 146-148 °C fi oomisha %82.5 argate; ispeektirii infrared (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, jijjiiramuu danda'u), 9.14 (s, 1H, CH =), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatization); C23H15N3O (348.38) tiif kan shallagame: C, 79.07; H, 4.33 fi 4.33; N, 12.03 irratti kan argamu. Argame: C, 78.93; H, 3.97 fi 3.97; N, %12.36 ta’a.
Kompaawundii 4 (2 mmol, 0.7 g) 20 ml daayooksaanii goggogaa (copha muraasa tiraayitiilaamiinii fi 2 mmol tiyooyuriyaa/seemiikaarbaazaayidii of keessaa qabu) keessatti bulbulamee sa’aatii 2f deebi’ee dhangala’aa jalatti ho’ifame. Bulbulaan vaakiyuumii keessatti danfe. Hafteen daayioksaanii irraa deebi’ee kiristallisamee makaa argamsiise.